Ben Ssko fue el primer oficial del U.S.S. Saratoga cuando fue destruido por los Borg en la Batalla de Lobo 359. Sisko y su hijo, Jake, llegaron a tiempo a una cápsula de escape, pero su esposa, Jennifer, ya estaba muerta a causa de las heridas que sufrió en la batalla. Crió solo a su hijo, pero constantemente revivió en su mente la muerte de su esposa.
Dos años más tarde, en 2369, Sisko recibió una nueva asignación como comandante de Espacio Profundo 9, una antigua estación minera cardassiana en órbita de Bajor, que iba a ser dirigida conjuntamente por la Flota Estelar y los bajorianos antes de la entrada anticipada de Bakor en la Federación Unida de Planetas. Sisko no quería el trabajo, e incluso estaba pensando en dejar la Flota Estelar, pero el papel adquirió un atractivo inesperado cuando Sisko y la teniente Jadzia Dax descubrieron un agujero de gusano que conectaba el espacio bajorano con el distante Cuadrante Gamma.
Líder espiritual
Dentro del agujero de gusano, Sisko hizo contacto con seres incorpóreos que existían fuera del tiempo lineal. Los bajorianos conocían a estos seres como los Profetas, y debido a la comunicación de Sisko con ellos, muchos bajorianos creían que Sisko era el «Emisario de los Profetas», un líder espiritual que salvaría a Bajor. Al principio, Sisko se mostró escéptico, pero los Profetas continuaron hablándole y enviandole visiones, y finalmente confirmó que él era, de hecho, su emisario. A veces, esto entraba en conflicto con sus responsabilidades de la Flota Estelar, sobre todo cuando aconsejó a Bajor que no se uniera a la Federación, después de ver el planeta destruido en una visión.
Comandante en tiempos de guerra
Al mantenerse fuera de la Federación, Bajor fue capaz de permanecer neutral en la Guerra del Dominio, un enfoque importante en los años de Sisko en Deep Space 9. Después de hacer el primer contacto con el Dominio en el Cuadrante Gamma, Sisko se dio cuenta de que representaban una seria amenaza. Convenció a la Flota Estelar para que fortificara el DS9 con el U.S.S. Defiant, ya que la estación estaría en primera línea en caso de que las fuerzas del Dominio atravesaran el agujero de gusano. No mucho después, fue ascendido a capitán y sirvió brevemente como Jefe de Seguridad de la Flota Estelar cuando quedó claro que los agentes del Dominio estaban trabajando en la Tierra. Cuando se declaró la guerra, la Flota Estelar se vio obligada a abandonar el DS9, pero Sisko lideró el asalto final para retomarlo. Enfrentado a las fuerzas imbatibles del Dominio, invocó la ayuda de los Profetas para derrotarlos.
Sisko sufrió varias crisis de conciencia durante la Guerra del Dominio, sobre todo cuando se confabuló en una conspiración para atraer a los romulanos al conflicto. Cuando Jadzia Dax murió en la batalla, se tomó un permiso de ausencia en la Tierra, sin saber si alguna vez volvería a DS9. Sin embargo, una visión le reveló que los Profetas eran responsables de su nacimiento, y que su destino estaba en Bajor.
Al final de la guerra, Sisko fue atraído a las Cuevas de Fuego en Bajor, donde se vio obligado a renunciar a su existencia corpórea y lineal y tomar su lugar entre los Profetas. Dejó atrás a Jake y a su esposa embarazada, Kasidy Yates, pero prometió regresar algún día.
La muerte de Jennifer Sisko
Muchas familias de la Flota Estelar sufrieron pérdidas durante la Batalla del Lobo 359, y Benjamin y Jake Sisko estaban entre ellos. Benjamin Sisko, primer oficial del U.S.S. Saratoga; su esposa, Jennifer; y su hijo estaban a bordo cuando la nave estelar fue llamada para luchar contra el cubo Borg. El Saratoga fue golpeado por una viga cortante que rompió su núcleo de distorsión, dando a la tripulación solo cinco minutos para abandonar el barco. Jennifer murió en el ataque, pero Ben logró rescatar a Jake y huir en una cápsula de escape, solo para ver la nave estelar destruida.
La pérdida dejó a Sisko amargado y más que un poco resentido hacia Picard, también conocido como Locutus. Consideró seriamente renunciar a su comisión en la Flota Estelar, pero luego tuvo una catarsis emocional durante un encuentro con los Profetas del agujero de gusano bajorano. Finalmente, pudo llorar a Jennifer y tomar la decisión de que Deep Space 9 era el lugar al que pertenecía.